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Spécialisé en :
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Biologie (-tech, -chim, micro-)
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Médecine : médicaments
Droit : brevets, marques de commerce, copyright
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Chimie / génie chim.
Autres domaines traités :
Sciences (général)
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allemand vers français: IMIDAZOLDERIVATE ALS INHIBITOREN VON TAFI-A General field: Droit / Brevets Detailed field: Biologie (-tech, -chim, micro-)
Texte source - allemand [0001] Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, die das Enzym TAFIa (aktivierter Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse Inhibitor) inhibieren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
[0002] Das Enzym TAFIa entsteht beispielsweise durch Thrombinaktivierung aus dem Thrombin-aktivierbaren-Fibrinolyse-Inhibitor-Zymogen (TAFI). Das Enzym TAFI wird auch als Plasma Procarboxypeptidase B, Procarboxypeptidase U oder als Procarboxypeptidase R bezeichnet und ist ein Carboxypeptidase B ähnliches Proenzym (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, Seiten 2511 - 2518).
[0003] Während einer Gerinnselbildung wird Thrombin als das Endprodukt der Koagulationskaskade generiert und induziert die Konversion von löslichem Plasmafibrinogen zu einer unlöslichen Fibrinmatrix. Gleichzeitig aktiviert Thrombin den endogenen Fibrinolyse-Inhibitor TAFI. Aktiviertes TAFI (TAFIa) entsteht also während der Thrombusbildung und der Lyse aus dem Zymogen TAFI unter der Einwirkung von Thrombin; Thrombomodulin im Komplex mit Thrombin verstärkt diesen Effekt etwa 1250 fach. TAFIa spaltet basische Aminosäuren am carboxy-Ende des Fibrins. Der Verlust der carboxy-terminalen Lysine als Bindestellen für Plasminogen führt dann zu einer Inhibition der Fibrinolyse. Effektive Inhibitoren von TAFIa verhindern den Verlust dieser hoch affinen Lysin-Bindungsstellen für Plasminogen und unterstützen auf diese Weise die endogene Fibrinolyse durch Plasmin: TAFIa Inhibitoren wirken profibrinolytisch.
[0004] Um die Hämostase im Blut aufrechtzuerhalten, haben sich Mechanismen ausgebildet, die zur Blutgerinnung und zur Auflösung von Gerinnseln führen; diese stehen in einem Gleichgewicht. Wenn ein gestörtes Gleichgewicht die Koagulation begünstigt, entsteht Fibrin in größeren Mengen, so dass pathologische Vorgänge der Thrombusbildung zu schweren Krankheitsbildern im Menschen führen können.
[0005] Genauso wie eine überschießende Koagulation zu schwerwiegenden thrombotisch bedingten Krankheitsbildern führen kann, besitzt eine antithrombotische Behandlung das Risiko von nicht erwünschten Blutungen durch eine Störung der Bildung eines notwendigen hämostatischen Pfropfs. Die Hemmung von TAFIa verstärkt - ohne die Koagulation und die Plättchenaggregation zu beeinflussen - die endogene Fibrinolyse d.h. das gestörte Gleichgewicht wird zugunsten der Fibrinolyse verschoben. So kann sowohl dem Aufbau eines klinisch relevanten Thrombus entgegengewirkt, als auch die Lyse eines schon bestehenden Gerinnsels verstärkt werden. Andererseits wird der Aufbau eines hämostatischen Pfropfs nicht beeinträchtigt, sodass eine Blutungsdiathese eher nicht zu erwarten ist (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, Seiten 1566 - 1574).
[0006] Inhibitoren von TAFIa sind bereits in den Internationalen Anmeldungen WO02/14285, WO03/013526 und WO03/061653 beschrieben worden.
[0007] Die erfindungsgemäßen TAFIa Inhibitoren eignen sich für eine prophylaktische als auch für eine therapeutische Anwendung am Menschen, die an Erkrankungen leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen. Sie können zur Primär- und Sekundär-Prevention eingesetzt werden und eignen sich sowohl für eine akute als auch für eine Langzeittherapie.
[0008] Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel I
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
U für 1) -(C1-C4)-Alkylen-Z und
U und Z zusammen den Rest
darstellen und der Pyridylteil im Rest unsubstituiert oder durch Methyl oder Ethyl substituiert ist,
n
für die ganze Zahl Null steht,
R
für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
V
für
1. 1) Wasserstoffatom,
2. 2) -(C1-C3)-Alkyl oder
3. 3) Fluor, Chlor oder Brom, steht,
W
für -(C1-C3)-Alkylen steht,
X
für einen aromatischen fünf- bis dreizehngliedrigen Heterocyclus steht, wobei Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienopyridin oder Thienyl, und Heterocyclus unsubstituiert oder ein-, zweioder dreifach unabhängig voneinander durch R1 substituiert ist,
Y für
1. 1) -(C3-C6)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch R1 substituiert ist,
2. 2) -(C6-C14)-Aryl, wobei Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Indanyl, Naphthyl, Phenyl oder Tetrahydronaphthalenyl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch R1 substituiert ist, oder
3. 3) Heterocyclus steht, wobei Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin, Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienopyridin oder Thienyl, und Heterocyclus unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch R1 substituiert ist, und
R1 für
Fluor, Chlor, Brom, -(C1-C4)-Alkyl, -(C0-C4)-Alkylen-Phenyl, -O-CH3, -O-(C1-C4)-Alkylen-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert ist, -(C3-C6)-Cycloalkyl oder -CF3 steht.
[0009] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I aus der Reihe
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phenyl-isoxazol-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-methoxy-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-chlor-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3-trifluormethyl-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-methoxy-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4'-isopropyl-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4'-tert-butyl-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3,4-dichlor-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-methoxy-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phenyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-methoxy-phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-thiophen-2-yl-isoxazol-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{3-[4-(4-chlor-benzyloxy)-phenyl]-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl}-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-phenyl-5-trifluormethyl-thiophen-2-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-brom-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-p-tolyl-isoxazol-3-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{2-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-isobutyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopentyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclobutyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-isoxazol-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclohexyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclobutyl-isoxazol-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-fluor-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-benzyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-tert-butyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-tert-butyl-2,6-dimethyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(2-chlor-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-sec-butyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-indan-5-yl-isoxazol-3-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-cyclopentyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-isopropyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-butyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-cyclohexyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-propyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-phenethyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
(S)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäureethylester,
(R)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäureethylester,
(S)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
(R)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäure oder
3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure.
[0010] Unter dem Begriff "(C1-C4)-Alkyl"werden Kohlenwasserstoff-reste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso-Butyl oder tertiär-Butyl. Unter dem Begriff "-(C0-C4)-Alkylen" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Iso-Propylen, Iso-Butylen, Butylen oder tertiär-Butylen. "-C0-Alkylen" ist eine kovalente Bindung.
[0011] Unter dem Begriff "-(C1-C4)-Alkylen" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), Propylen (-CH2-CH2-CH2-), Iso-Propylen, Iso-Butylen, Butylen oder tertiär-Butylen.
[0012] Einige dieser Alkylenreste für den Rest W verbinden das N-Atom im Imidazolring mit dem Rest X.
[0013] Unter dem Begriff "(C3-C12)-Cycloalkyl" werden Reste verstanden wie z. B. die Monocyclen Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan.
[0014] Unter dem Begriff "-(C6-C14)-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. Beispiele für -(C6-C14)-Aryl sind die Reste Indanyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenyl oder Tetrahydronaphthalenyl. Indanyl-, Tetrahydronaphthalenyl- und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste.
[0015] Unter dem Begriff "aromatischen fünf- bis dreizehngliedrigen Heterocyclus" werden Ringsysteme verstanden mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten können. Beispiele für diese Ringsysteme sind die Reste 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin, Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl und Thienothiazolyl,.
[0016] Unter dem Rest wird das 5-Methylen-pyridin-2-ylamin verstanden, wobei das Pyridin über den Methylenrest an den Rest der Verbindung der Formel I gebunden ist.
[0017] Bevorzugte Het-Ringe sind die Reste Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadia-zolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und Thienopyridin.
[0018] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach wohlbekannten Verfahren oder nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0019] Funktionelle Gruppen der verwendeten Intermediate, beispielsweise Amino- oder Carboxylgruppen wie der -COOR-Rest in der Verbindung der Formel I, können dabei durch geeignete Schutzgruppen maskiert werden. Geeignete Schutzgruppen für Aminofunktionen sind beispielweise die t-Butoxycarbonyl-, die Benzyloxycarbonyl-oder die Phtalolylgruppe sowie die Trityl- oder Tosylschutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylfunktion sind beispielweise Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylester. Schutzgruppen können durch wohlbekannte oder hier beschriebene Techniken eingeführt und entfernt werden (siehe Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, oder Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). Der Begriff Schutzgruppe kann auch entsprechende polymergebundene Schutzgruppen umfassen. Solcherart maskierte Verbindungen gemäß Formel (I), in der beispielsweise die funktionellen Gruppen der Reste U, V, X oder W gegebenenfalls ebenfalls maskiert sein können, können, obwohl gegebenenfalls selber pharmakologisch nicht aktiv, gegebenenfalls nach Administration in Säugern durch Metabolisierung zu den erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden.
[0020] Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, wobei in Formel I jeweils n=0 ist. Die Verbindung der Formel I können z. B. nach Schema 1 herstellt, wobei R, U, V, W, X und Y die jeweils oben angegebenen Bedeutungen haben -und LG eine geeignete Abgangsgruppe wie -Cl, -Br, -I, -O-Tosyl oder -O-Mesyl darstellen:
[0021] In einem Verfahrensschritt A wird die Verbindung der Formel III in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) gelöst, mit einer geeigneten Base wie Natriumhydrid oder Lithiumhexamethyldi-silazan deprotoniert und mit Verbindungen der Formel IV zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen Verbindungen la können in einem Verfahrensschritt B durch geeignete Spaltung der Estergruppe, wobei R nicht H ist (vgl. z. B. Kocienski, P.J., Protecting groups, Thieme 1994) zu den Verbindungen Ib mit R = H umgesetzt werden.
[0022] Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, wobei in Formel I jeweils n=0 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Verbindung der Formel I nach Schema 3 herstellt, wobei PG, R, U, V, W, X und Y die jeweils oben angegebenen Bedeutungen haben und LG eine geeignete Abgangsgruppe wie -Cl, -Br, -I, -O-Tosyl oder -O-Mesyl darstellen:
[0023] In einem Verfahrensschritt A wird die Verbindung der Formel XIII in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) gelöst, mit einer geeigneten Base wie Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder Lithiumhexamethyldi-silazan deprotoniert und mit Verbindungen der Formel XIV zur Reaktion gebracht. Der Verfahrensschritt B umfaßt die Abspaltung der Imidazolschutzgruppe PG in Formel XV nach literaturüblichen Verfahren zu Verbindungen der Formel XVI. In einem Verfahrensschritt C wird die Verbindung der Formel XVI in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) gelöst, mit einer geeigneten Base wie Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder Lithiumhexamethyldi-silazan deprotoniert und mit Verbindungen der Formel IV zur Reaktion gebracht. Der Verfahrensschritt D umfaßt die Esterspaltung und Decarboxylierung nach literaturüblichen Verfahren zum Beispiel durch Erhitzen in wässrigen Säuren oder Laugen.
[0024] Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann in Anlehnung zu dem in J. Med. Chem. 2003, 46, 5294-5297 angegebenen Verfahren erfolgen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt nach bekannten Verfahren und kann beispielsweise in Anlehnung an die in Ewing, William R. et al. PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. WO 0107436 A2 oder in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4191-4195 beschriebenen Methoden erfolgen. 2-Brommethyl-6-chlor-thieno[2,3-b]pyridin kann aus dem in Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1981, 9, 2509-17 beschriebenen 6-Chlor-thieno[2,3-b]pyridine-2-carbaldehyd nach obigen Verfahren gewonnen werden.
[0025] Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
[0026] Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (A) und (B) in Schema 1 sowie für die Verfahrensschritte (D) und (F) in Schema 2 und (A) und (C) in Schema 3 eignen sich inerte organische Lösungsmittel. Hierzu gehören beispielsweise Ether wie Dioxan, THF oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Nitroaromaten wie Nitrobenzol, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, aliphatische Nitrile wie Acetonitril, oder andere Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon. Bevorzugte Lösungsmittel für (B) in Schema 3 sind niedere aliphatische Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Für den Schritt (G) und (D) in Schema 3 kommen wäßrige säurehaltige Lösungsmittelgemische in Frage. Ebenso ist es möglich, Gemische der jeweils genannten Lösungsmittel anzuwenden.
[0027] Als Basen für die Verfahrensschritte (A) und (B) in Schema 1 und (A) und (C) in Schema 3 eignen sich die üblichen anorganischen und organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium-diisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Natriumhydrid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und Triethylamin.
[0028] Eine nach Schema 1 hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, kann durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren aufgetrennt werden (Verfahren b), oder die nach Schema 1 hergestellte Verbindung der Formel I kann entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt werden (Verfahren d).
[0029] Im Verfahrensschritt c) wird die Verbindung der Formel I, sofern sie als Gemisch von Diastereomeren oder Enantiomeren auftritt oder bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfällt, in die reinen Stereoisomeren getrennt, entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L-und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D-und L-Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N-geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführte chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
[0030] Weiterhin ergibt sich bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, zur Herstellung der Gerüststrukturen diastereo- oder enantiomerenreine Ausgangsprodukte einzusetzen. Dadurch können auch andere oder vereinfachte Verfahren zur Aufreinigung der Endprodukte eingesetzt werden. Diese Ausgangsprodukte wurden zuvor nach literatur-bekannten Verfahren enantiomeren-oder diastereomerenrein hergestellt. Das kann insbesondere bedeuten, dass in der Synthese der Grundgerüste entweder enantioselektive Verfahren zum Einsatz kommen, oder aber eine Enantiomeren- (oder Diastereomeren-) Trennung auf früher Synthesestufe und nicht erst auf der Stufe der Endprodukte durchgeführt wird. Ebenso kann eine Vereinfachung der Trennungen dadurch erreicht werden, dass zwei- oder mehrstufig vorgegangen wird.
[0031] Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren. Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich derer stereoisomerer Form, gemäß Verfahrensschritt c) erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Verbindungen der Formel I bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron- Palmitin-, oder Trifluoressigsäure in Frage.
[0032] Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
[0033] Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe, Sekundär-Prevention und Therapie all solcher Erkrankungen, die durch eine Hemmung von TAFIa behandelbar sind. So eignen sich TAFIa Inhibitoren sowohl für eine prophylaktische als auch für eine therapeutische Anwendung am Menschen. Sie eignen sich sowohl für eine akute Behandlung als auch für eine Langzeittherapie. TAFIa Inhibitoren können eingesetzt werden in Patienten, die an Störungen des Wohlbefindens oder Krankheiten leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen.
[0034] Dazu gehören der Myokardinfarkt, die Angina pectoris und alle anderen Formen des akuten Koronarsyndroms, der Schlaganfall, die peripher vaskulären Erkrankungen, die tiefe Venenthrombose, die Lungenembolie, embolische oder thrombotische Ereignisse bedingt durch kardiale Arrhythmien, kardiovaskuläre Ereignisse wie Restenose nach Revaskularisierung, Angioplastie und ähnlichen Eingriffen wie Stentimplantationen und Bypass-Operationen. Weiterhin können TAFIa Inhibitoren eingesetzt werden bei allen Eingriffen, die zu einem Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen führen beispielsweise bei Dialysepatienten und Patienten mit Verweilkathetern. TAFIa Inhibitoren können eingesetzt werden, um die Thrombosegefahr nach chirurgischen Eingriffen wie bei Knie- und Hüftgelenksoperationen zu reduzieren.
[0035] TAFIa Inhibitoren eignen sich für die Behandlung von Patienten mit disseminierter intravaskulärer Koagulation, Sepsis und anderen intravaskulären Ereignissen, die mit einer Entzündung einhergehen. Weiterhin eignen sich TAFIa Inhibitoren für die Prophylaxe und Behandlung von Patienten mit Atherosklerose, Diabetes und dem metabolischen Syndrom und deren Folgen. Störungen des hämostatischen Systems (beispielsweise Fibrinablagerungen) wurden impliziert in Mechanismen, die zu Tumorwachstum und Tumormetastasierung führen, sowie bei entzündlichen und degenerativen Gelenkserkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und der Arthrose. TAFIa Inhibitoren eignen sich zur Verlangsamung oder Verhinderung solcher Prozesse.
[0036] Weitere Indikationen für den Einsatz von TAFIa Inhibitoren sind fibrotische Veränderungen der Lunge wie die chronische obstruktive Lungenerkrankung, das adult respiratory distress syndrome (ARDS) und des Auges wie Fibrinablagerungen nach Augenoperationen. TAFIa Inhibitoren eignen sich auch zur Verhinderung und/oder Behandlung von Narbenbildung.
[0037] Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation. Eine Beschichtung mit TAFIa Inhibitoren von Stents und anderen Oberflächen, die im Körper mit Blut in Kontakt kommen, ist möglich.
[0038] Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
[0039] Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
[0040] Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
[0041] Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
[0042] TAFIa Inhibitoren können sowohl als Monotherapie als auch in Kombination oder gemeinsam mit allen Antithrombotika (Antikoagulanzien und Plättchenaggregationshemmer), Thrombolytika (Plasminogenaktivatoren jeglicher Art), anderen profibrinolytisch wirksamen Substanzen, Blutdrucksenkern, Regulatoren des Blutzuckers, Lipidsenkern und Antiarrhythmika verabreicht werden.
Beispiele
[0043] Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) und 1H-NMR bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak oder die beiden Hauptpeaks. Temperaturangaben in Grad Celsius, Ausb. bedeutet Ausbeute, RT oder Raumtemp. bedeutet Raumtemperatur (21°C bis 24 °C), i. Vak. steht für im Vakuum. Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
[0044] Wenn nicht anders aufgeführt, wurden die LC/MS-Analysen unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Methode A: Säule: YMC Jsphere 33x2,1 mm, Packungsmaterial 4 µm, Laufmittel: CH3CN + 0,05% Trifluoressigsäure (TFA): H2O + 0,05% TFA, Gradient: 5:95 (0 min) nach 95:5 (2,5 min) nach 95:5 (3,0 min), Fluß: 1,3 mL/min., Temperatur: 30 °C.
Methode B: Säule: YMC Jsphere 33x2,1 mm, Packungsmaterial 4 µm, Laufmittel: CH3CN + 0,05% TFA: H2O + 0,05% TFA, Gradient: 5:95 (0 min) nach 95:5 (3,4 min) nach (4,4 min), Fluss: 1 mL/min, Temperatur: 30 °C.
[0045] Soweit nicht anders angegeben, wurden chromatographische Trennungen an Kieselgel mit Ethylacetat/Heptan-Gemischen als Laufmittel durchgeführt. Präparative Trennungen an Reversed Phase-(RP)-Kieselgel (HPLC) wurden, soweit nicht anders angegeben, unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Säule Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5µm, mobile Phase A: H2O + 0,1% TFA, Phase B: 80% Acetonitril + 0,1% TFA, Fluss 25 ml/min, 0-7 min 100% A , 7-22 min auf 100% B, 22-30 min 100% B, 30-33 min auf 100% A, 33-35 min 100% A.
[0046] Das Abdampfen von Lösungsmitteln geschah in der Regel unter vermindertem Druck bei 35 °C bis 45 °C am Rotationsverdampfer.
Beispiel 1
a) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäuremethylester Trifluoracetat
[0047] Eine Lösung von 0,300 g (1,218 mmol) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-propionsäuremethylester in 5 mL absolutem Dimethylformamid (DMF) wurde unter Argon mit 0,032 g (1,340 mmol) Natriumhydrid versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend fügte man 0,339 g (1,218 mmol) 3-Brommethyl-5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-isoxazol hinzu, rührte für weiter 3 h bei RT und engte das Reaktionsgemisch ein. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt. Gefriertrocknung der Wertfraktionen lieferte die Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz. Ausb. 0,450 g (66%).
[0049] Eine Lösung bestehend aus 0,45 g (0,81 mmol) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäuremethylester in 10 mL halbkonzentrierter Salzsäure wurde 1 h bei 90 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt. Gefriertrocknung der Wertfraktionen lieferte die Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz. Ausbeute 0,35 g (80%).
a) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phenyl-isoxazol-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäu remethylester
[0051] Eine Lösung von 0,400 g (1,624 mmol) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-propionsäuremethylester in 15 mL absolutem DMF wurde unter Argon mit 0,041 g (1,624 mmol) Natriumhydrid versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend fügte man 0,387 g (1,624 mmol) 3-Brommethyl-5-phenyl-isoxazol hinzu, rührte für weiter 3h bei RT und engte dann das Reaktionsgemisch ein. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, es wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser 90:10:1:1). Gefriertrocknen der Wertfraktionen lieferte die Titelverbindung als Acetat. Ausb. 0,600 g (80%).
[0053] Eine Lösung von 0,564 g (1,216 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a) in 45 mL THF/Methanol (2:1, v/v) wurde mit 6,1 mL (6,1 mmol) 1M Lithiumhydroxyd-Lösung versetzt und 2h bei 50 °C erwärmt. Die organischen Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand über einer präparativen HPLC gereinigt. Gefriertrocknung der Wertfraktionen lieferte die Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz. Ausbeute 0,314 g (51%).
[0064] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus 2-Brommethyl-5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-[1,3,4]thiadiazol gewonnen.
[0070] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus 3-Chlormethyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol gewonnen.
[0072] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus 3-Chlormethyl-5-(3-trifluormethyl-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol gewonnen.
[0096] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus 3-Chlormethyl-5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol gewonnen.
[0102] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus 3-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-phenyl]-5-chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol gewonnen.
[0109] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-4-phenyl-5-trifluormethyl-thiophen-2-ylmethylester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,36 min, [M+H]+ = 473 (Methode A).
Beispiel 30
[0110] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-brom-phenyl)-isoxazol-3-ylmethylester gewonnen.
[0112] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-methyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethylester gewonnen.
[0114] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-(5-chlor-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-yl]-ethylester gewonnen.
[0116] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-isobutyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethylester gewonnen.
[0118] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-cyclopentyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethylester gewonnen.
[0120] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-cyclobutyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethylester gewonnen.
[0122] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methanesulfonsäure-5-cyclopropyl-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0124] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methanesulfonsäure-5-cyclohexyl-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0126] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-cyclohexyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 0,90 min, [M+H]+ = 413 (Methode A).
Beispiel 39 (nicht erfindungsgemäß)
[0127] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(3-methyl-butyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 0,92 min, [M+H]+ = 401 (Methode A).
Beispiel 40
[0128] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-cyclobutyl-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0130] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-fluor-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0132] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-benzyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethylester gewonnen.
[0134] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-tert-butyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,28 min, [M+H]+ = 446 (Methode A).
Beispiel 44
[0135] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-tert-butyl-2,6-dimethyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl ester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,34 min, [M+H]+ = 474 (Methode A).
Beispiel 45
[0136] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(2-chloro-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl ester gewonnen.
[0138] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-sec-butyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,29 min, [M+H]+ = 446 (Methode A).
Beispiel 47
[0139] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methanesulfonsäure-5-indan-5-yl-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0141] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-cyclopentyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethylester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,30 min, [M+H]+ = 458 (Methode A).
Beispiel 49
[0142] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-isopropyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,21 min, [M+H]+ = 432 (Methode A).
Beispiel 50
[0143] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-butyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0145] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-cyclohexyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0147] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 1,23 min, [M+H]+ = 444 (Methode A).
Beispiel 53
[0148] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-propyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0150] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(4-phenethyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen.
[0152] Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2 als Trifluoressigsäuresalz aus Methansulfonsäure-5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-isoxazol-3-ylmethyl-ester gewonnen. LC/MS: Rt = 0,87 min, [M+H]+ = 448 (Methode A).
Beispiel 56
[0153] Eine Lösung von 5,0 g (19,21 mmol) 3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure in 200 mL absoluten DMF wurde unter Argon mit 0,485g (60%ig in Mineralöl, 19,21 mmol) Natriumhydrid versetzt. Man ließ 30 min bei RT rühren, gibt dann 5,643g (19,21 mmol) Methansulfonsäure-5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethylester zu und ließ erneut 3 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wurde unter verminderten Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/Wasser/Essigsäure 90:10:1:1 chromatographiert. Es wurden zwei produkthaltige Fraktionen erhalten, die über präparative HPLC gereinigt wurden. Die Wertfraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Material (3,7g) wurde durch chirale HPLC in seine Enantiomeren getrennt (Säule Chiralpak AD-H/55, 250x4,6mm, Fluß 1mL/min, Eluens Heptan:i-Propanol:Methanol 3:1:1+0,1% TFA). 0,1g (218 µmol) des erhaltenen Produkts wurden in 5 mL Wasser/Essigsäure (1:1) gelöst und gefriergetrocknet (0,108g, 95%).
[0159] Eine Lösung von 0,11g (0,24 mmol) (S)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlorthio-phen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionsäureethylester in 2 mL halbkonzentrierter Salzsäure wurde 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gefriergetrocknet und über präparative HPLC gereinigt. Die erhaltenen Wertfraktionen wurden vereinigt und mit 2 Äquivalenten (eq) 1N HCl (1 x) und mit 1 eq 1 N HCl und Wasser (1x) gefriergetrocknet. Man erhielt 0,077g (69%) der Titelverbindung als Hydrochlorid.
a) 2-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-imidazol-4-yl]-malonsäurediethylester
[0163] Eine Lösung von 1,000g (3,243 mmol) [1-(Toluol-4-sulfonyl)-1 H-imidazol-4-yl]-essigsäureethylester wurde in 20 mL THF gelöst und auf 0 °C gekühlt. Innerhalb von 10 min wurden 3,567 mL Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (3,567 mmol, 1 M in THF) zugetropft. Man ließ 30 min bei 0 °C nachrühren, gab dann 350 µL (3,567 mmol) Cyanameisensäureethylester zu und ließ 2 h bei RT nachrühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 1:1) liefert die Titelverbindung (0,390g, 32%). LC/MS: Rt = 1,74 min, [M+H]+ = 381, (Methode A).
b) 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-butyl)-2-[1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-imidazol-4-yl]-malonsäurediethylester
[0164] Eine Lösung von 4,0 g (10,51 mmol) 2-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-imidazol-4-yl]-malonsäurediethylester in 67mL DMF wurde mit 13,7 g (42,0 mmol) Cäsiumcarbonat und 3,24g (11,56 mmol) 4-(t-Butyloxycarbonyl-amino)-butylbromid versetzt und für 2 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 1:1) liefert die Titelverbindung (4,21g, 73%). LC/MS: Rt = 2,08 min, [M+H]+ = 552, (Methode A).
c) 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-butyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-malonsäurediethylester
[0165] Man löste 4,2 g (7,61 mmol) 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-butyl)-2-[1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-imidazol-4-yl]-malonsäurediethylester in 190 mL Methanol und rührte mit 4,66g (30,45 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat für 1 h
Traduction - français L’invention concerne de nouveaux composés de formule I qui inhibent l’enzyme TAFIa (inhibiteur de fibrinolyse activable par la thrombine activée), des procédés pour leur préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
L’enzyme TAFIa est formée par exemple par activation par la thrombine à partir du zymogène de l’inhibiteur de fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI). L’enzyme TAFI est également dénommée procarboxypeptidase plasmatique B, procarboxy-peptidase U ou procarboxypeptidase R et est une proenzyme semblable à la carboxypeptidase B (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, pages 2511 - 2518).
Pendant la formation d’un caillot la thrombine est engendrée en tant que le produit final de la cascade de coagulation et induit la conversion du fibrinogène plasmatique soluble en une trame de fibrine insoluble. En même temps la thrombine active l’inhibiteur de fibrinolyse TAFI endogène. La TAFI activée (TAFIa) est donc formée pendant la formation du thrombus et la lyse à partir du zymogène TAFI sous l’action de la thrombine ; la thrombomoduline en complexe avec la thrombine renforce d’environ 1 250 fois cet effet. TAFIa clive des acides aminés basiques à l’extrémité carboxy-terminale de la fibrine. La perte des lysines carboxy-terminales en tant que sites de liaison pour le plasminogène conduit alors à une inhibition de la fibrinolyse. Des inhibiteurs efficaces de TAFIa empêchent la perte de ces sites de liaison lysine à haute affinité pour le plasminogène et de cette façon favorisent la fibrinolyse endogène par la plasmine : les inhibiteurs de TAFIa ont un effet profibrinolytique.
Pour le maintien de l’hémostase dans le sang, se sont développés des mécanismes qui conduisent à la coagulation du sang et à la dissolution des caillots ; ces mécanismes se trouvent en un équilibre. Lorsqu’un équilibre perturbé favorise la coagulation, il se forme de la fibrine en grandes quantités, de sorte que des processus pathologiques de la formation de thrombus peuvent conduire à de sérieux tableaux cliniques chez l’être humain.
De même qu’une coagulation excessive peut conduire à de graves tableaux cliniques d’origine thrombotique, un traitement antithrombotique comporte le risque d’hémorragies indésirables dues à une perturbation de la formation d’un clou plaquettaire hémostatique nécessaire. L’inhibition de TAFIa renforce – sans affecter la coagulation ni l’agrégation plaquettaire – la fibrinolyse endogène, c’est-à-dire que l’équilibre perturbé est déplacé en faveur de la fibrinolyse. Il est ainsi possible non seulement de s’opposer à la formation d’un thrombus cliniquement important, mais également de renforcer la lyse d’un caillot déjà existant. Par ailleurs, la formation d’un clou plaquettaire hémostatique n’est pas affectée, de sorte qu’une diathèse hémorragique n’est pas vraiment à craindre (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, pages 1566 - 1574).
Des inhibiteurs de TAFIa ont déjà été décrits dans les demandes internationales WO02/14285, WO03/013526 et WO03/061653.
Les inhibiteurs de TAFIa selon l’invention conviennent à une utilisation prophylactique ainsi qu’à une utilisation thérapeutique chez des êtres humains souffrant de maladies qui s’accompagnent de thromboses, d’embolies, d’hypercoagulabilité ou d’altérations fibreuses. Ils peuvent être utilisés pour la prévention primaire et secondaire et conviennent aussi bien à une thérapie aiguë qu’à une thérapie à long cours.
En conséquence, l’invention concerne un composé de formule I
et/ou toutes les formes stéréoisomères du composé de formule I et/ou tous les mélanges de ces formes en tout rapport, et/ou un sel physiologiquement acceptable du composé de formule I, dans laquelle
U représente 1) un groupe -alkylène(C1-C4)-Het-Z et
U et Z représentent ensemble le radical et le fragment pyridyle dans le radical est non substitué ou substitué par méthyle ou éthyle,
n représente le nombre entier zéro,
R représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
V représente
1) un atome d’hydrogène,
2) un groupe alkyle en C1-C3 ou
3) un atome de fluor, chlore ou brome,
W représente un groupe -alkylène(C1-C3),
X représente un hétérocycle aromatique à cinq à treize chaînons, l’hétérocycle étant choisi dans le groupe constitué par isoxazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, oxazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiénopyridine ou thiényle, et l’hétérocycle étant non substitué ou une, deux ou trois fois substitué, chaque fois indépendamment, par R1,
Y représente
1) un groupe -cycloalkyle(C3-C6), le groupe cycloalkyle étant non substitué ou une, deux ou trois fois substitué, chaque fois indépendamment, par R1,
2) un groupe -aryle(C6-C14), le groupe aryle étant choisi dans le groupe constitué par indanyle, naphtyle, phényle ou tétrahydronaphtalényle, le groupe aryle étant non substitué ou une, deux ou trois fois substitué, chaque fois indépendamment, par R1, ou
3) un hétérocycle, l’hétérocycle étant choisi dans le groupe constitué par 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine, isoxazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, oxazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiénopyridine ou thiényle, et l’hétérocycle étant non substitué ou une, deux ou trois fois substitué, chaque fois indépendamment, par R1, et
R1 représente le fluor, le chlore, le brome, un groupe -alkyle(C1-C4), -alkylène(C0-C4)-phényle, -O-CH3, -O-alkylène(C1-C4)-phényle, le groupe phényle étant non substitué ou une ou deux fois substitué par fluoro, chloro, bromo ou O alkyle(C1-C4), un groupe -cycloalkyle(C3-C6) ou -CF3.
Un autre objet de l’invention consiste en des composés de formule I de la série
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlorothiophén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-méthoxyphényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chlorothiophén-2-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-chloro-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4’-isopropyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4’-tert-butyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3,4-dichloro-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-méthoxy-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-thiophén-2-yl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{3-[4-(4-chloro-benzyloxy)-phényl]-[1,2,4]-oxadiazol-5-ylméthyl}-1H-imidazol-4-yl)-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-phényl-5-trifluorométhyl-thiophén-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-bromo-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-p-tolyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{2-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-yl]-éthyl}-1H-imidazol-4-yl)-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-4-isobutyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopentyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclobutyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclohexyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclohexyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclobutyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-fluoro-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-benzyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-tert-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-tert-butyl-2,6-diméthyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(2-chlorophényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-sec-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-indan-5-yl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-cyclopentyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-isopropyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-cyclohexyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5,6,7,8-tétrahydro-naphtalén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-propyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-phénéthyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
(S)-3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionate d’éthyle,
(R)-3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionate d’éthyle,
acide (S)-3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique,
acide (R)-3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique ou
acide 3-(6-amino-5-méthyl-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-méthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique.
Par le terme « alkyle(C1 C4) » on entend des radicaux hydrocarbonés dont la chaîne carbonée est droite ou ramifiée et contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle.
Par le terme « alkylène( C0-C4) » on entend des radicaux hydrocarbonés dont la chaîne carbonée est droite ou ramifiée et contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isobutylène, butylène ou tert-butylène. « Alkylène(C0) » est une liaison covalente.
Par le terme « alkylène( C1-C4) » on entend des radicaux hydrocarbonés dont la chaîne carbonée est droite ou ramifiée et contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthylène (-CH2), éthylène (-CH2-CH2-), propylène (-CH2-CH2-CH2-), isopropylène, isobutylène, butylène ou tert-butylène.
Certains de ces radicaux alkylène pour le radical W relient l’atome d’azote dans le cycle imidazole au radical X.
Par le terme « cycloalkyle(C3 C12) » on entend des radicaux tels que par exemple les monocycles cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane.
Par le terme « aryle(C6 C14) » on entend des radicaux carbonés aromatiques ayant de 6 à 14 atomes de carbone dans le cycle. Des exemples de radicaux aryle(C6 C14) sont les radicaux indanyle, naphtyle, par exemple 1-naphtyle, 2-naphtyle, phényle ou tétrahydronaphtalényle. Les radicaux indanyle, tétrahydronaphtalényle et en particulier phényle sont les radicaux aryle préférés.
Par l’expression « hétérocycle aromatique à cinq à treize chaînons » on entend des systèmes cycliques ayant de 5 à 13 atomes de carbone, qui peuvent contenir un, deux ou trois hétéroatomes identiques ou différents de la série oxygène, azote ou soufre. Des exemples de ces systèmes cycliques sont les radicaux 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine, isoxazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, oxazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiényle et thiénothiazolyle,
Par le radical on entend la 5-méthylène-pyridin-2-ylamine, la pyridine étant reliée par le radical méthylène au reste du composé de formule I.
Des cycles Het préférés sont les radicaux isoxazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, oxazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle et thiénopyridine.
Les composés selon l’invention peuvent être préparés selon des procédés bien connus ou selon des procédés décrits ici.
Des groupes fonctionnels des composés intermédiaires utilisés, par exemple des groupes amino ou carboxy tels que le radical –COOR dans le composé de formule I, peuvent en ce cas être masqués par des groupes protecteurs appropriés. Des groupes protecteurs appropriés pour des fonctions amino sont par exemple le groupe tert-butoxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle ou le groupe phtaloyle ainsi que le groupe protecteur trityle ou tosyle. Des groupes protecteurs appropriés pour la fonction carboxy sont par exemple des esters alkyliques, aryliques ou arylalkyliques. Les groupes protecteurs peuvent être introduits et éliminés par des techniques bien connues ou décrites ici (voir Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2e édition, Wiley-Interscience, ou Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). Le terme groupe protecteur peut également englober des groupes protecteurs correspondants liés à des polymères. Des composés selon la formule (I) masqués de cette façon, dans lesquels par exemple les groupes fonctionnels des radicaux U, V, X ou W peuvent éventuellement être également masqués, peuvent, bien qu’éventuellement eux-mêmes ne soient pas pharmacologiquement actifs, être éventuellement convertis par métabolisation, après administration chez des mammifères, en les composés pharmacologiquement actifs selon l’invention.
L’invention concerne encore un procédé selon la revendication 3 pour la préparation du composé de formule I et/ou d’une forme stéréoisomère du composé de formule I et/ou d’un sel physiologiquement acceptable du composé de formule I, n étant chaque fois égal à 0 dans la formule I. Le composé de formule I peut être préparé par exemple selon le schéma 1, où R, U, V, W, X et Y ont chacun les significations indiquées plus haut et LG représente un groupe partant convenable, tel que –Cl, -Br, -I, -O-tosyle ou O-mésyle :
Schéma 1 :
Dans une étape A du procédé on dissout le composé de formule III dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide (DMF) ou le tétrahydrofurane (THF), on le soumet à une déprotonation à l’aide d’une base convenable telle que l’hydrure de sodium ou l’hexaméthyldisilazane de lithium et on le fait réagir avec des composés de formule IV. Les composés Ia obtenus, dans lesquels R est différent de H (voir par exemple Kocienski, P.J., Protecting groups, Thieme 1994) peuvent être convertis, dans une étape B du procédé, par dissociation appropriée du groupe ester, en les composés Ib où R = H.
Un autre procédé pour la préparation des composés de formule I et/ou d’une forme stéréoisomère du composé de formule I et/ou d’un sel physiologiquement acceptable du composé de formule I, n étant égal à 0 dans la formule I, est caractérisé en ce qu’on prépare le composé de formule I selon le schéma 3, où PG, R, U, V, W, X et Y ont chacun les significations indiquées plus haut et LG représente un groupe partant convenable, tel que –Cl, -Br, -I, -O-tosyle ou –O-mésyle :
Schéma 3 :
Dans une étape A du procédé on dissous le composé de formule XIII dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide (DMF) ou le tétrahydrofurane (THF), on le soumet à une déprotonation à l’aide d’une base convenable telle que le carbonate de césium, l’hydrure de sodium ou l’hexaméthyldisilazane de lithium et on le fait réagir avec des composés de formule XIV. L’étape B du procédé comprend l’élimination du groupe protecteur d’imidazole PG dans la formule XV selon des procédés usuels de la littérature, conduisant aux composés de formule XVI. Dans une étape C du procédé, on dissout le composé de formule XVI dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide (DMF) ou le tétrahydrofurane (THF), on le soumet à une déprotonation à l’aide d’une base convenable telle que le carbonate de césium, l’hydrure de sodium ou l’hexaméthyldisilazane de lithium et on le fait réagir avec des composés de formule IV. L’étape D du procédé comprend la dissociation d’ester et la décarboxylation selon des procédés usuels de la littérature, par exemple par chauffage dans des acides aqueux ou des solutions alcalines.
La synthèse de composés de formule III peut s’effectuer sur la base du procédé indiqué dans J. Med. Chem. 2003, 46, 5294-5297. La préparation des composés de formule IV s’effectue selon des procédés connus et peut s’effectuer par exemple sur la base des méthodes décrites dans Ewing, William R. et al., demande internationale PCT (2001), pp. 460, WO 0107436 A2 ou dans Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4191-4195. La 2 bromométhyl-6-chloro-thiéno[2,3-b]pyridine peut être obtenue selon les procédés ci-dessus à partir du 6-chloro-thiéno[2,3-b]pyridine-2-carbaldéhyde décrit dans Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1981, 9, 2509-17.
Les réactions peuvent être effectuées sous pression normale, élevée ou sous pression réduite. En général on opère sous la pression normale. En tant que solvants pour les étapes (A) et (B) du procédé dans le schéma 1 ainsi que pour les étapes (D) et (F) dans le schéma 2 et (A) et (C) dans le schéma 2 il convient d’utiliser des solvants organiques inertes. Ceux-ci comprennent par exemple des éthers tels que le dioxane, le THF ou le 1,2-diméthoxyéthane, des hydrocarbures tels que le cyclohexane, le benzène, le toluène ou le xylène, des composés aromatiques nitrés tels que le nitrobenzène, des carboxamides tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, des alkylsulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, des nitriles aliphatiques tels que l’acétonitrile, ou d’autres solvants tels que la N-méthyl-pyrrolidinone. Des solvants préférés pour (B) dans le schéma 3 sont des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol ou l’éthanol. Pour les étapes (G) et (D) dans le schéma 3 on prend en considération des mélanges de solvants aqueux contenant des acides. Il est également possible d’utiliser des mélanges des solvants chaque fois nommés.
En tant que bases pour les étapes (A) et (B) dans le schéma 1 et (A) et (C) dans le schéma 3 il convient d’utiliser les bases organiques et bases inorganiques usuelles. Celles-ci comprennent de préférence des carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, tels que le carbonate de sodium, potassium ou calcium, des hydrures de métaux alcalins tels que l’hydrure de sodium, des amides tels que le bis(triméthylsilyl)¬amidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium, des amines organiques telles que la pyridine, la 4-N,N-diméthylaminopyridine, la triéthylamine, l’éthyldiisopropyl¬amine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, le 1,5-diazabicyclo(4.3.0)non-5-ène (DBN) ou le 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undéc-7-ène (DBU), ou des composés organométalliques tels que le butyllithium ou le phényllithium. L’hydrure de sodium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium et la triéthylamine sont particulièrement préférés.
Un composé de formule I préparé selon le schéma 1, ou un précurseur approprié de la formule I, qui en raison de sa structure chimique apparaît sous forme énantiomère, peut être résolu en les énantiomères purs par salification avec des acides ou des bases sous forme d’énantiomères purs, chromatographie sur des phases stationnaires chirales ou transformation en dérivés au moyen de composés chiraux sous forme d’énantiomères purs, tels que des acides aminés, séparation des diastéréoisomères ainsi obtenus, et élimination des groupes auxiliaires chiraux (procédé b), ou
le composé de formule I préparé selon le schéma 1 peut être soit isolé sous forme libre, soit, dans le cas de la présence de groupes acides ou basiques, converti en sels physiologiquement acceptables (procédé d).
Dans l’étape c) du procédé, le composé de formule I, s’il apparaît sous forme de mélange de diastéréoisomères ou d’énantiomères ou si dans la synthèse choisie il apparaît sous forme de mélanges de ceux-ci, est résolu en les stéréoisomères purs, soit par chromatographie sur une matière de support éventuellement chirale, soit, si le composé racémique de formule I est apte à la salification, par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères formés avec une base optiquement active ou un acide optiquement actif en tant qu’agent auxiliaire. En tant que phases stationnaires chirales pour la séparation d’énantiomères par chromatographie sur colonne ou sur couche mince, il convient d’utiliser par exemple des supports en gel de silice modifiée (phases dites de Pirkle) ainsi que des glucides de masse moléculaire élevée, tels que la triacétylcellulose. À des fins analytiques, des méthodes de chromatographie en phase gazeuse sur des phases stationnaires chirales, après transformation correspondante en dérivés, connue de l’homme de métier, sont également utilisables. Pour la résolution en énantiomères des acides carboxyliques racémiques avec une base optiquement active, en règle générale disponible dans le commerce, telle que la (-)-nicotine, la (+)- et la (-)-phényl¬éthylamine, des bases de type quinine, la L-lysine ou le L- et la D-arginine, qui forme des sels diastéréoisomères différemment solubles, on isole sous forme de solide le composant le plus difficilement soluble, on sépare de la liqueur mère le diastéréoisomère le plus facilement soluble, et à partir des sels diastéréoisomères ainsi obtenus on obtient les énantiomères purs. D’une façon essentiellement identique on peut convertir en les énantiomères purs les composés racémiques de formule I qui contiennent un groupe basique, tel qu’un groupe amino, à l’aide d’acides optiquement actifs, tels que l’acide (+)-campho-10-sulfonique, l’acide D- et l’acide L-tartrique, l’acide D- et l’acide L-lactique ainsi que l’acide D- et l’acide L-mandélique. On peut également convertir des composés chiraux qui contiennent des fonctions alcool ou amine, à l’aide d’acides aminés sous forme d’énantiomères purs, convenablement activés ou éventuellement protégés sur l’atome d’azote, en les esters ou amides correspondants, ou inversement des acides carboxyliques chiraux, à l’aide d’acides aminés sous forme d’énantiomères purs, protégés sur le groupe carboxy, en les amides ou à l’aide d’acides hydroxycarboxyliques, tels que l’acide lactique, sous forme d’énantiomères purs, en les esters chiraux correspondants. La chiralité du radical acide aminé ou alcool introduit sous forme d’énantiomère pur peut alors être utilisée pour la séparation des isomères, en effectuant une séparation des diastéréoisomères désormais présents par cristallisation ou chromatographie sur des phases stationnaires appropriées et en séparant ensuite au moyen de méthodes convenables la partie chirale entraînée de la molécule.
Pour certains des composés selon l’invention il existe en outre la possibilité d’utiliser des produits de départ sous forme d’énantiomères ou de diastéréoisomères purs pour la préparation des structures de charpente. Cela permet également d’utiliser des procédés différents ou simplifiés pour la purification des produits finals. Ces produits de départ ont été préalablement préparés sous forme d’énantiomères ou de diastéréoisomère purs, selon des procédés connus dans la littérature. Cela peut signifier en particulier que dans la synthèse des charpentes de base soit on utilise des procédés énantiosélectifs, soit on effectue une séparation des énantiomères (ou des diastéréoisomères) à un stade antérieur de la synthèse et non pas seulement au stade des produits finals. De même, il est possible de parvenir à une simplification des séparations en procédant en deux ou plus de deux étapes.
Les produits acides ou basiques du composé de formule I peuvent se trouver sous forme de leurs sels ou sous forme libre. Les sels pharmacologiquement acceptables sont préférés, par exemple des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hémisulfates, tous les phosphates possibles ainsi que des sels des acides aminés, bases naturelles ou acides carboxyliques. La préparation de sels physiologiquement acceptables à partir de composés de formule I aptes à la salification, y compris de leur forme stéréoisomère, selon l’étape c) du procédé, s’effectue d’une façon connue en soi. Les composés de formule I forment avec des réactifs basiques, tels que des hydroxydes, carbonates, hydrogénocarbonates, alcoolates ainsi que l’ammoniac ou des bases organiques, par exemple la triméthylamine ou la triéthylamine, l’éthanolamine, la diéthanolamine ou la triéthanolamine, le trométamol ou bien des acides aminés basiques, par exemple la lysine, l’ornithine ou l’arginine, des sels stables de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou d’ammonium éventuellement substitué. Si les composés de formule I comportent des groupes basiques, des sels stables d’addition avec des acides peuvent également être préparés avec des acides forts. À cette fin on prend en considération aussi bien des acides inorganiques que des acides organiques, tels que l’acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, hémisulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, 4-bromobenzène-sulfonique, cyclohexylamidosulfonique, trifluorométhylsulfonique, 2-hydroxyéthane-sulfonique, acétique, oxalique, tartrique, succinique, glycérophosphorique, lactique, malique, adipique, citrique, fumarique, maléique, gluconique, glucuronique, palmitique ou trifluoroacétique.
L’invention concerne également des médicaments, caractérisés par une teneur efficace en au moins un composé de formule I et/ou un sel physiologiquement acceptable du composé de formule I et/ou une forme éventuellement stéréoisomère du composé de formule I, conjointement avec un véhicule, additif et/ou d’autres principes actifs et adjuvants, pharmaceutiquement appropriés et physiologiquement acceptables.
En raison des propriétés pharmacologiques, les composés selon l’invention conviennent à la prophylaxie, la prévention secondaire et le traitement de toutes les maladies qui sont traitables par une inhibition de TAFIa. Ainsi, les inhibiteurs de TAFIa conviennent aussi bien à une utilisation prophylactique qu’à une utilisation thérapeutique chez les êtres humains. Ils conviennent aussi bien à un traitement aigu qu’à une thérapie à long cours. Les inhibiteurs de TAFIa peuvent être utilisés chez des patients qui souffrent de troubles du bien-être ou de maladies qui s’accompagnent de thromboses, d’embolies, d’hypercoagulabilité ou d’altérations fibreuses.
Ces dernières comprennent l’infarctus du myocarde, l’angine de poitrine et toutes les autres formes du syndrome coronarien aigu, l’accident vasculaire cérébral, les maladies vasculaires périphériques, la thrombose des veines profondes, l’embolie pulmonaire, les incidents emboliques ou thrombotiques dus à des arythmies cardiales, les incidents cardiovasculaires tels que la resténose après revascularisation, angioplastie et interventions similaires telles qu’implantations de stents et opérations de pontage. En outre, des inhibiteurs de TAFIa peuvent être utilisés dans toutes les interventions qui conduisent à un contact du sang avec des surfaces étrangères, par exemple chez des patients dialysés et des patients porteurs de cathéters permanents. Des inhibiteurs de TAFIa peuvent être utilisés pour réduire le risque de thrombose après des interventions chirurgicales comme dans des opérations des articulations du genou et de la hanche.
Des inhibiteurs de TAFIa conviennent au traitement de patients à coagulation intravasculaire disséminée, sepsis, et autres incidents intravasculaires qui s’accompagnent d’une inflammation. En outre, des inhibiteurs de TAFIa conviennent à la prophylaxie et au traitement de patients souffrant d’athérosclérose, de diabète et du syndrome métabolique et de leurs suites. Des troubles du système hémostatique (par exemple des dépôts de fibrine) ont été impliqués dans des mécanismes qui conduisent à la croissance tumorale et la dissémination de métastases tumorales, ainsi que dans des arthropathies inflammatoires et dégénératives telles que la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrose. Des inhibiteurs de TAFIa conviennent pour ralentir ou empêcher de tels processus.
D’autres indication pour l’emploi d’inhibiteurs de TAFIa sont des altérations fibreuses du poumon telles que la pneumopathie obstructive chronique, le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (ARDS), et de l’œil, telles que des dépôts de fibrine après des opérations des yeux. Des inhibiteurs de TAFIa conviennent également pour éviter et/ou traiter la formation de cicatrices.
L’administration des médicaments selon l’invention peut s’effectuer par administration orale, par inhalation, administration rectale ou transdermique ou par injection sous-cutanée, intra-articulaire, intrapéritonéale ou intraveineuse. L’administration orale est préférée. Il est possible de revêtir avec des inhibiteurs de TAFIa des stents et d’autres surfaces qui entrent en contact avec le sang.
L’invention concerne également un procédé pour la fabrication d’un médicament, qui est caractérisé en ce qu’on met sous une forme galénique appropriée au moins un composé de formule I avec un véhicule pharmaceutiquement approprié et physiologiquement acceptable et éventuellement d’autres substances actives, additifs ou adjuvants convenables.
Des formes de préparation solides ou galéniques appropriées sont par exemple des granulés, poudres, dragées, comprimés, (micro)capsules, suppositoires, sirops, élixirs, suspensions, émulsions, gouttes ou solutions injectables ainsi que des préparations à libération retardée de la substance active, dans la fabrication desquels on utilise des adjuvants usuels, tels que des substances véhicule, désintégrants, liants, agents d’enrobage, agents de gonflement, agents de glissement ou lubrifiants, correcteurs de goût, édulcorants et tiers-solvants. Comme adjuvants fréquemment utilisés on peut citer le carbonate de magnésium, le dioxyde de titane, le lactose, le mannitol et d’autres sucres, le talc, la protéine de lait, la gélatine, l’amidon, la cellulose et ses dérivés, des huiles animales et végétales, telles que l’huile de foie de morue , l’huile de tournesol, d’arachide ou de sésame, le polyéthylèneglycol et des solvants comme par exemple l’eau stérile et des alcools mono- ou polyhydriques tels que le glycérol.
Les préparations pharmaceutiques sont de préférence fabriquées et administrées en doses unitaires, chaque unité contenant comme composant actif une dose déterminée du composé de formule I selon l’invention. Pour des doses unitaires solides telles que des comprimés, des gélules, des comprimés dragéifiés ou des suppositoires, cette dose peut aller jusqu’à environ 1 000 mg, mais de préférence d’environ 50 à 300 mg et pour des solutions injectables sous forme d’ampoules, jusqu’à environ 300 mg, mais de préférence d’environ 10 à 100 mg.
Pour le traitement d’un patient adulte, d’un poids d’environ 70 kg, sont indiquées, en fonction de l’efficacité du composé selon la formule I, des doses journalières d’environ 2 mg à 1 000 mg, de préférence d’environ 50 à 500 mg, de substance active. Dans certains cas, des doses journalières plus fortes ou plus faibles peuvent être administrées. L’administration de la dose journalière peut s’effectuer aussi bien par prise unique sous forme d’une seule dose unitaire ou bien de plusieurs doses unitaires plus petites que par prise multiple de doses fragmentées à intervalles déterminés.
Les inhibiteurs de TAFIa peuvent être administrés aussi bien en monothérapie qu’en association ou conjointement avec tous les antithrombotiques (anticoagulants et inhibiteurs d’agrégation plaquettaire), thrombolytiques (activateurs du plasminogène de tout type), d’autres substances à activité profibrinolytique, des hypotenseurs, des régulateurs de la glycémie, des hypolipidémiants et des antiarythmiques.
Exemples
On identifie les produits finals en règle générale par des méthodes de spectroscopie de masse (FAB-, ESI-MS) et RMN-1H, le pic principal ou les deux pics principaux sont chaque fois indiqués. Les données de température sont en degrés Celsius. Rend. signifie rendement, TA ou temp. amb. signifient température ambiante (21 °C à 24 °C). s. vide signifie sous vide. Les abréviations utilisées soit sont expliquées, soit correspondent aux conventions usuelles.
À moins d’indication contraire, les analyses par LC/MS ont été effectuées dans les conditions suivantes :
méthode A : colonne : YMC Jsphere 33x2,1 mm, matériau de garnissage 4 µm, éluant : CH3CN + 0,05 % d’acide trifluoroacétique (TFA) : H2O + 0,05 % de TFA, gradient : 5:95 (0 min) 95 :5 (2,5 min) 95:5 (3,0 min), débit : 1,3 ml/min., température : 30 °C.
méthode B : colonne : YMC Jsphere 33x2,1 mm, matériau de garnissage 4 µm, éluant : CH3CN + 0,05 % de TFA : H2O + 0,05 % de TFA, gradient : 5:95 (0 min) 95:5 (3,4 min) (4,4 min), débit : 1 ml/min, température : 30 °C.
À moins d’indication contraire, on a effectué les séparations chromatographiques sur du gel de silice avec comme éluant des mélanges d’acétate d’éthyle/heptane. Les séparations préparatives ont été effectuées sur gel de silice (HPLC) en phases inversées (RP), à moins d’indication contraire, dans les conditions suivantes : colonne Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5 µm, phase mobile A : H2O + 0,1 % de TFA, phase B : 80 % d’acétonitrile + 0,1 % de TFA, débit 25 ml/min, 0-7 min 100 % de A, 7-22 min jusqu’à 100 % de B, 22-30 min 100 % de B, 30-33 min jusqu’à 100 % de A, 33-35 min 100 % de A.
L’élimination des solvants par évaporation a été effectuée en règle générale sous pression réduite à une température de 35 °C à 45 °C dans l’évaporateur rotatif.
Exemple 1
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
a) 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionate de méthyle trifluoroacétate
Sous argon, on a ajouté 0,032 g (1,340 mmole) d’hydrure de sodium à une solution de 0,300 g (1,218 mmole) de 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-propionate de méthyle dans 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre et on a agité pendant 30 min à la TA. On y a ensuite ajouté 0,339 g (1,218 mmole) de 3-bromométhyl-5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazole, on a poursuivi l’agitation pendant encore 3 h à la TA et on a concentré le mélange réactionnel. On a purifié le résidu par HPLC préparative. Après lyophilisation des fractions de valeur on a obtenu le composé recherché, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique. Rend. 0,450 g (66 %).
LC/MS : Rt = 1,17 min, [M+H]+ = 444 (méthode A).
b) Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a agité pendant 1 h à 90 °C une solution constituée de 0,45 g (0,81 mmole) de 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionate de méthyle dans 10 ml d’acide chlorhydrique à moitié concentré. Après le refroidissement on a concentré et on a purifié le produit brut par HPLC préparative. Après lyophilisation des fractions de valeur on a obtenu le composé recherché, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique. Rendement 0,35 g (80 %).
LC/MS : Rt = 1,17 min, [M+H]+ = 430, profil chloro (méthode A). RMN-1H (DMSO d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,75 (s, large, 1H), 8,81 (s, large, 1H), 8,00 (s, large, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H).
Exemple 2
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
a) 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionate de méthyle
Sous argon, on a ajouté 0,041 g (1,624 mmole) d’hydrure de sodium à une solution de 0,400 g (1,624 mmole) de 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-propionate de méthyle dans 15 ml de DMF anhydre et on a agité pendant 30 min à la TA. On y a ensuite ajouté 0,387 g (1,624 mmole) de 3-bromométhyl-5-phényl-isoxazole, on a poursuivi l’agitation pendant encore 3 h à la TA et on a ensuite concentré le mélange réactionnel. Le résidu a été repris dans de l’acétate d’éthyle, on l’a lavé avec de l’eau, séché sur Na2SO4, puis concentré. Le produit brut a été chromatographié sur du gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau 90:10:1:1). Après lyophilisation des fractions de valeur on a obtenu le composé recherché, sous forme d’acétate. Rend. 0,600 g (80 %).
LC/MS : Rt = 1,1 min, [M+H]+ = 404 (méthode B).
b) Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
À une solution de 0,564 g (1,216 mmole) du composé provenant de l’exemple 2a) dans 45 ml de THF/méthanol (2:1, v/v) on a ajouté 6,1 ml (6,1 mmoles) d’une solution d’hydroxyde de lithium 1 M et on a chauffé pendant 2 h à 50 °C. On a éliminé les solvants organiques par distillation et on a purifié le résidu par HPLC préparative. Après lyophilisation des fractions de valeur on a obtenu le composé recherché, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique. Rendement 0,314 g (51 %).
LC/MS : Rt = 1,08 min, [M+H]+ = 390 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,7 (s, large, 1H), 8,89 (s, large, 1H), 8,03 (s, large, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H).
Exemple 3 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[2-(5-chloro-thiophén-2-yl)-thiazol-5-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 5-bromométhyl-2-(5-chloro-thiophén-2-yl)-thiazole.
LC/MS : Rt = 1,03 min, [M+H]+ = 446, profil chloro (méthode A). RMN-1H (DMSO d6, 500 MHz) : ö [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,65 (s, large, 1H), 8,02 (s, large, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H).
Exemple 4 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(6-chloro-thiéno[2,3-b]pyridin-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-bromométhyl-6-chloro-thiéno[2,3-b]pyridine.
LC/MS : Rt = 0,85 min, [M+H]+ = 414, profil chloro (méthode A). RMN-1H (DMSO d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,65 (s, large, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,94 (s, large, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H).
Exemple 5
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-méthoxy-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-bromométhyl-5-(4-méthoxy-phényl)-isoxazole.
LC/MS : Rt = 1,04 min, [M+H]+ = 420 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,91 (s, large, 1H), 8,03 (s, large, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,12 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 6 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3-méthyl-butyl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-bromométhyl-5-(3-méthyl-butyl)-isoxazole.
LC/MS : Rt = 1,11 min, [M+H]+ 384 = (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,7 (s, large, 1H), 8,82 (s, large, 1H), 8,02 (s, large, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,76 (t, 2H), 1,59-1,48 (m, 3H), 0,88 (d, 6H).
Exemple 7
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-bromométhyl-5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-[1,3,4]¬thiadiazole.
LC/MS : Rt = 1,09 min, [M+H]+ = 447, profil chloro (méthode A). RMN-1H
(DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,68 (s, large, 1H), 7,98 (s, large, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 8
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-chloro-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-chlorométhyl-5-(4-chloro-phényl)-[1,3,4]thiadiazole.
LC/MS : Rt = 1,13 min, [M+H]+ = 441, profil chloro (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,70 (s, large, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,71 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 9 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-tert-butyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-tert-butyl-5-chlorométhyl-[1,3,4]thiadiazole.
LC/MS : Rt = 0,89 min, [M+H]+ = 387 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,6 (s, large, 1H), 8,55 (s, large, 1H), 8,01 (s, large, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 1,42 (s, 9H).
Exemple 10
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-trifluorméthyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-chlorométhyl-5-(4-trifluorméthyl-phényl)-[1,2,4]¬oxadiazole.
LC/MS : Rt = 1,12 min, [M+H]+ = 459 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,72 (s, large, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,03 (s, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 11
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3-trifluorméthyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-chlorométhyl-5-(3-trifluorméthyl-phényl)-[1,2,4]¬oxadiazole.
LC/MS : Rt = 1,07 min, [M+H]+ = 459 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,9 (s, large, 1H), 8,79 (s, large, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (s, large, 2H), 7,92 (t, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H).
Exemple 12
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-chlorométhyl-5-cyclopropyl-[1,3,4]-thiadiazole.
LC/MS : Rt = 0,62 min, [M+H]+ = 371 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,59 (s, large, 1H), 8,00 (s, large, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
Exemple 13
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-chlorométhyl-5-phényl-[1,2,4]oxadiazole.
LC/MS : Rt = 0,87 min, [M+H]+ = 391 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,7 (s, large, 1H), 8,76 (s, large, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,06 (s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,68 (t, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H).
Exemple 14
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl¬méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 5-chlorométhyl-3-(3,4-diméthoxy-phényl)-[1,2,4]¬oxadiazole.
LC/MS : Rt = 0,89 min, [M+H]+ = 451 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,5 (s, large, 1H), 8,62 (s, large, 1H), 7,99 (s, large, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,72, (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H).
Exemple 15
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-chlorométhyl-5-(4-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazole.
LC/MS : Rt = 0,96 min, [M+H]+ = 421 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,7 (s, large, 1H), 8,69 (s, large, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H).
Exemple 16
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4'-isopropyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2 sous forme de sel d’acide trifluoroacétique à partir de 5-chlorométhyl-3-(4-isopropyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazole.
LC/MS : Rt = 1,19 min, [M+H]+ = 433 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,5 (s, large, 1H), 8,53 (s, large, 1H), 8,02 (s, large, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,06 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,04-2,92 (m, 2H), 1,22 (d, 6H).
Exemple 17
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4'-tert-butyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 5-chlorométhyl-3-(4-tert-butyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazole.
LC/MS : Rt = 1,26 min, [M+H]+ = 447 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,6 (s, large, 1H), 8,52 (s, large, 1H), 8,00 (s, large, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 1,32 (s, 9H).
Exemple 18 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(2-méthyl-thiazol-4-yl)-isoxazol-3-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-bromométhyl-5-(2-méthyl-thiazol-4-yl)-isoxazole.
LC/MS : Rt = 0,77 min, [M+H]+ = 411 (méthode A), RMN-1H, (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,7 (s, large, 1H), 8,88 (s, large, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, large, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H).
Exemple 19
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3,4-dichloro-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-bromométhyl-5-(3,4-dichloro-phényl)-isoxazole.
LC/MS : Rt = 1,18 min, [M+H]+ = 458, profil dichloro (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,83 (s, large, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (s, large, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 20
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 5-chlorométhyl-3-(4-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazole.
LC/MS : Rt = 0,90 min, [M+H]+ = 421 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,5 (s, large, 1H), 8,56 (s, large, 1H), 8,01 (s, large, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H).
Exemple 21
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-phényl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-bromométhyl-5-phényl-[1,3,4]thiadiazole.
LC/MS : Rt = 0,81 min, [M+H]+ = 407 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,78 (s, large, 1H), 8,03 (s, large, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H).
Exemple 22
3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-méthoxy-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 2-bromométhyl-5-(4-méthoxy-phényl)-[1,3,4]thiadiazole.
LC/MS : Rt = 0,87 min, [M+H]+ = 437 (méthode A). RMN-1H, (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,8 (s, large, 1H), 8,77 (s, large, 1H), 8,02 (s, large, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 23
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2 sous forme de sel d’acide trifluoroacétique à partir de 3-chlorométhyl-5-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-[1,2,4]-oxadiazole.
LC/MS : Rt = 0,72 min, [M+H]+ = 410 (méthode A). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,6 (s, large, 1H), 8,60 (s, large, 1H), 7,98 (s, large, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Exemple 24
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-thiophén-2-yl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-bromométhyl-5-thiophén-2-isoxazole.
LC/MS : Rt = 0,86 min, [M+H]+ = 396 (méthode B). RMN-1H, (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,9 (s, large, 1H), 8,90 (s, large, 1H), 8,02 (s, large, 2H), 8,86 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,89 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Exemple 25 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 5-(tert-butyl)-3-(chlorométhyl)-1,2,4-oxadiazole.
LC/MS : Rt = 0,77 min, [M+H]+ = 371 (méthode B). RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] = 13,7 (s, large, 1H), 8,80 (s, large, 1H), 8,06 (s, large, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,42 (t, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 1,48 (s, 9H).
Exemple 26
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{3-[4-(4-chloro-benzyloxy)-phényl]-[1,2,4]-oxadiazol-5-ylméthyl}-1H-imidazol-4-yl)-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-[4-(4-chloro-benzyloxy)-phényl]-5-chlorométhyl-[1,2,4]oxadiazole.
LC/MS : Rt = 1,36 min, [M+H]+ = 371, profil chloro, (méthode A).
Exemple 27 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-brom-thiophén-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 4-bromo-thiophén-2-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 0,80 min, [M+H]+ = 407, profil bromo (méthode A).
Exemple 28 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-méthyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de 3-bromométhyl-5-méthyl-isoxazole.
LC/MS : Rt = 0,52 min, [M+H]+ = 328 (méthode A).
Exemple 29
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-phényl-5-trifluorméthyl-thiophén-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 4-phényl-5-trifluorméthyl-thiophén-2-ylméthyle. LC/MS : Rt = 1,36 min, [M+H]+ = 473 (méthode A).
Exemple 30
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-(5-(4-bromo-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-bromo-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,11 min, [M+H]+ = 468, profil bromo (méthode A).
Exemple 31
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-p-tolyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-méthyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,07 min, [M+H]+ = 404 (méthode A).
Exemple 32
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{2-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-yl]-éthyl}-1H-imidazol-4-yl)-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de toluène-4-sulfonate de 2-[5-(5-chloro-thiophén-2-yl)-isoxazol-3-yl]-éthyle.
LC/MS : Rt = 1,05 min, [M+H]+ = 444, profil chloro (méthode A).
Exemple 33
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-isobutyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-isobutyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,29 min, [M+H]+ = 446 (méthode A).
Exemple 34
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopentyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-cyclopentyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 0,82 min, [M+H]+ = 399 (méthode A).
Exemple 35
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclobutyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-cyclobutyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl¬méthyle.
LC/MS : Rt = 0,71 min, [M+H]+ = 385 (méthode A).
Exemple 36
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclopropyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-cyclopropyl-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 0,69 min, [M+H]+ = 354 (méthode A).
Exemple 37
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclohexyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-cyclohexyl-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,07 min, [M+H]+ = 396 (méthode A).
Exemple 38
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-cyclohexyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-cyclohexyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl¬méthyle.
LC/MS : Rt = 0,90 min, [M+H]+ = 413 (méthode A).
Exemple 39 (non selon l’invention)
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(3-méthyl-butyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-méthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(3-méthyl-butyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylméthyle. LC/MS : Rt = 0,92 min, [M+H]+ = 401 (méthode A).
Exemple 40
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-cyclobutyl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-cyclobutyl-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 0,89 min, [M+H]+ = 368 (méthode A).
Exemple 41
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-fluor-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-fluoro-phényl)-isoxazol-3-yl¬méthyle.
LC/MS : Rt = 1,04 min, [M+H]+ = 408 (méthode A).
Exemple 42
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-benzyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-benzyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,28 min, [M+H]+ = 480 (méthode A).
Exemple 43
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-tert-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-tert-butyl-phényl)-isoxazol-3-yl¬méthyle. LC/MS : Rt = 1,28 min, [M+H]+ = 446 (méthode A).
Exemple 44
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-tert-butyl-2,6-diméthyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-tert-butyl-2,6-diméthyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,34 min, [M+H]+ = 474 (méthode A).
Exemple 45
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(2-chloroo-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(2-chloro-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,05 min, [M+H]+ = 424, profil chloro (méthode A).
Exemple 46
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-sec-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-sec-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle. LC/MS : Rt = 1,29 min, [M+H]+ = 446 (méthode A).
Exemple 47
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(5-indan-5-yl-isoxazol-3-ylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-indan-5-yl-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,15 min, [M+H]+ = 430 (méthode A).
Exemple 48
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-cyclopentyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-cyclopentyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,30 min, [M+H]+ = 458 (méthode A).
Exemple 49
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-isopropyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-isopropyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,21 min, [M+H]+ = 432 (méthode A).
Exemple 50
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-butyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-butyl-phényl)-isoxazol-3-yl¬méthyle.
LC/MS : Rt = 1,30 min, [M+H]+ = 446 (méthode A).
Exemple 51
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-cyclohexyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-cyclohexyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,38 min, [M+H]+ = 472 (méthode A).
Exemple 52
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(5,6,7,8-tétrahydro-naphthalén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(5,6,7,8-tétrahydro-naphthalén-2-yl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,23 min, [M+H]+ = 444 (méthode A).
Exemple 53
Acide 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[5-(4-propyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyl]-1H-imidazol-4-yl}-propionique
On a obtenu le composé recherché comme dans l’exemple 2, sous forme de sel d’acide trifluoroacétique, à partir de méthanesulfonate de 5-(4-propyl-phényl)-isoxazol-3-ylméthyle.
LC/MS : Rt = 1,32 min, [M+H]+ = 432 (méth
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